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1826年1月23日，玻利瓦尔解放了卡亚俄港，彻底结束了西班牙在南美的殖民统治。1826年5月25日，玻利瓦尔将起草好的法案交付玻利维亚制宪会议，11月19日获得通过，这部宪法规定玻利维亚需要建立一个高度中央集权的**，总统职务为终身制，全国设选举权力机关，规定立法机构由参议院、评议院和检察院组成。由于这部宪法实行终身总统制，所以，历史上管这部宪法叫“终身宪法”。
1826年4月，委内瑞拉爆发了以派斯将军为首的反对波哥大**的动乱。同年5月，由于大哥伦比亚共和国内部发生分离运动，玻利瓦尔不得不辞去玻利维亚总统职务。6月，在巴拿马城举行的第一次泛美国家代表会议（6月22日-7月15日，又称巴拿马大会[4]）上，玻利瓦尔倡导拉美国家成立一个美洲共和国联盟。桑坦德尔则主张实行联邦制。9月，他将在阿亚库乔战役中立有战功的安德烈斯·圣克鲁斯将军召到利马，任命他为秘鲁总统，自己随后离开利马，返回圣菲波哥大。11月，玻利瓦尔再次当选为大哥伦比亚共和国总统。
1826年12月，玻利瓦尔返回委内瑞拉，阻止分离主义运动。
1827年1月1日，下令大赦科西亚塔事件的负责人。同时批准派斯为委内瑞拉最高首领。1月2日，在卡贝略港写信给派斯，他说：“我不能分裂共和国，但是我愿意委内瑞拉一切美好。如果委内瑞拉自愿分裂出去，那要提交代表大会解决。”
1月4日，在巴伦西亚附近的纳瓜会见派斯，并给予他支持。此前他曾对他说过，“他有权以正义反对非正义，以不服从波哥大议会来反对滥用武力。”为此，玻利瓦尔得罪了桑坦德尔，桑坦德尔开始对“解放者”不满。
1月12日，玻利瓦尔和派斯抵达加拉加斯，受到群众热烈欢迎。2月5日，玻利瓦尔从加拉加斯致函波哥大议会，再次提出辞去总统职务。他提出种种令人感动的理由，最后说：“我怀着这样的心情，一次，一千次，成千上万次地辞去共和国总统……”
3月16日，玻利瓦尔彻底和桑坦德尔决裂，他说:“您不要再给我写信，我既不愿意给您回信，也不愿称您为朋友。”
6月6日，大哥伦比亚议会拒绝玻利瓦尔的辞呈，并要求他去波哥大宣誓就职7月5日.离开加拉加斯赴波哥大。此后他再没有回到他的故乡城市。9月10日，抵达波哥大，面对政治上的凶恶的反对派，玻利瓦尔宣誓就职大哥伦比亚共和国总统。
9月11日，写信给托马斯·埃雷拉，他说，“昨天我进入这个首都，并已就任总统。这样作是必要的，为的是克服无数的困难来避免许多灾难。”
1828年4月10日，奥卡尼亚国民大会召开，在议会上，议员分成了玻利瓦尔派和桑坦德尔派，玻利瓦尔向议会抗议“赦免帕迪利亚将军的行动，因为他在卡塔赫纳犯了谋杀罪”。玻利瓦尔在议会上与桑坦德尔为首的联邦派发生了冲突，最终联邦派退出了会议。6月9日，玻利瓦尔计划前往委内瑞拉。6月24日，改变计划，回到波哥大，受到欢迎。7月15日，在巴伦西亚发表的公告中，派斯称玻利瓦尔为“19世纪的奇才”，“18年来他一直为你们的幸福做出牺牲。他做了力所能及的一切他无数次地放弃最高指挥权，但是，在目前共和国的具体状况下，他不得不行使这一权力。”
8月27日，鉴于奥卡尼亚议会的挑战，玻利瓦尔颁布独裁组织法，废除副总统，宣布自己为独裁者，桑坦德尔被排斥在**之外。玻利瓦尔对**进行了改组。但内忧外患严重困扰着玻利瓦尔。他一方面要对付秘鲁准备侵占大哥伦比亚两省而发动的战争，一方面对付阴谋分子的暗杀企图。
“解放者”委派桑坦德尔任哥伦比亚驻美国大使，桑坦德尔接受了这一职务，但推迟行期不赴任。撤销桑坦德尔的职务有可能引起了谋害玻利瓦尔事件的发生。
9月21日，派斯承认玻利瓦尔最高领袖，他在大主教拉蒙·伊格纳西奥·门德斯和聚梁在加拉加斯大广场上的人群面前宣誓：“……我宣誓服从，维护和执行玻利瓦尔发布的一切法令，因为我把它们视为共和国的法律。苍天是我宣誓的见证人，他将嘉奖我实现诺言的忠诚。”
9月25日，城防部队参谋长拉蒙·格拉发动叛乱，攻入玻利瓦尔就寝的圣卡洛斯宫，企图暗杀玻利瓦尔。在女友曼努埃拉·桑斯的冒死掩护下，玻利瓦尔跳窗逃离，幸免于难。这次暗杀未遂后，桑坦德尔涉嫌。拉斐尔·乌达内塔作为审讯法官判处他死刑，玻利瓦尔改死刑为流放。
1829年1月1日，因厄瓜多尔和秘鲁两国发生冲突。玻利瓦尔前往达布里菲加森，他在病中指挥了大哥伦比亚与秘鲁的战争。