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尽管大哥伦比亚共和国宣告成立，但当时委内瑞拉的绝大部分地区和厄瓜多尔仍控制在西班牙手中。1820年9月底，玻利瓦尔决定进行彻底消灭殖民军的决战。他带领5000名精兵强将，从库库塔附近的圣克里斯托瓦尔出发向东挺进。10月1日，爱国军解放梅里达城，6天后，占领特鲁希略城。
1821年6月2日，玻利瓦尔率领爱国军攻打圣卡洛斯城。6月24日，卡拉博博战役爆发，爱国军歼灭敌军3500多人。西班牙殖民军完全丧失了战斗力，残军撤往卡贝略港。与此同时，何塞·安东尼奥·派斯·埃雷拉的军队也在不断地袭击西班牙军队，到了7月，西班牙在委内瑞拉的残余势力基本被清除干净，保证了委内瑞拉的独立。
7月27日，玻利瓦尔重返加拉加斯，广大市民载歌载舞热烈欢迎“解放者”胜利归来，庆祝委内瑞拉摆脱西班牙殖民统治获得独立。
8月30日，库库塔制宪会议颁布第一部宪法，这是一部中央集权制宪法。按照宪法规定，立法权属于两院议会，行政权属于总统。会议还通过了一些具有自由倾向的法令，如规定奴隶生下的子女享有自由权等。在这次会议上，玻利瓦尔正式当选为大哥伦比亚共和国总统，桑坦德尔当选为副总统，同时规定圣菲波哥大为首都，这次会议标志着一个中央集权代议制**的诞生。
玻利瓦尔在创建大哥伦比亚共和国期间，厄瓜多尔地区的革命运动也开始高涨，1820年10月，瓜亚基尔发生起义，成立了执政委员会，11月昆卡省宣布独立，其他地区陆续也爆发了起义。库库塔制宪会议后，玻利瓦尔决定南下，制定南方战役计划。1822年1月26日，玻利瓦尔指挥爱国军攻克波帕扬。4月初，爱国军进军殖民军的堡垒帕斯托。同时，玻利瓦尔派他的部将安东尼奥·何塞·苏克雷率领爱国军支援基多，并说服瓜亚基尔起义**加入大哥伦比亚共和国，5月24日，苏克雷在皮钦查战役中全歼敌军，解放了基多城。6月16日，玻利瓦尔在苏克雷的陪同下进入基多，受到成千上万市民的夹道欢迎。
7月11日，玻利瓦尔到达瓜亚基尔，两天之后，宣布将它并入大哥伦比亚共和国。7月26日，南美南部的解放者何塞·弗朗西斯科·德·圣马丁·马托拉斯进入瓜亚基尔，玻利瓦尔与圣马丁进行了历史性的会晤，讨论消灭盘踞在秘鲁的西班牙殖民军问题，两位领袖同时交换了对这片大陆的不同畅想。圣马丁倾向于君主立宪制，而玻利瓦尔更倾向于共和制。通过两次会谈，两人达成了一致，同意由玻利瓦尔统一指挥南北两支爱国力量对敌作战。
瓜亚基尔会晤结束后，玻利瓦尔返回基多，在一次社交舞会上，玻利瓦尔认识了有贵族血统的少女曼努埃拉·桑斯，并展开了一段长期的恋情，这段恋情直至玻利瓦尔逝世。10月13日，在厄瓜多尔昆卡附近的洛哈城，玻利瓦尔写了《我在钦博拉索的大胆预言》。
圣马丁辞去秘鲁最高执政官后，8月7日，秘鲁议会授予玻利瓦尔最高指挥权，之后西班牙殖民势力卷土重来，重新占领利马。1823年3月1日，秘鲁总统何塞·德拉里瓦·阿圭罗要求“解放者”给4000援兵和得到大哥伦比亚共和国的物资援助以取得秘鲁独立。玻利瓦尔3月17日派去一支3000人的远征军，紧接着4月12日又派出3000人的援军.5月14日，秘鲁议会宣布法令，呼吁“解放者”结束内战。
1823年9月1日，玻利瓦尔率领军队进入利马，肩负起圣马丁的未竟事业，1824年1月1日，玻利瓦尔在秘鲁沿海城市帕蒂维尔卡患重病。当天，玻利瓦尔给他的老师西蒙·罗德里格斯写了一封非常动人的信，他说，“您培养了我一颗为了自由、正义、为了伟大的事业和为了世上最美好东西的心灵。”1月12日，发布命令将从国库中偷10比索以上的人全部处以极刑。