1649年（清顺治六年，永历三年）十月，郑成功决定挥兵南下，除打击闽南清军外，也打算沿路收服各地的城寨以为粮源。一个多月下来，从清军手上攻取漳浦、云霄等地，亦平定了达濠、霞美等寨；十一月，郑军攻诏安不克，乃决定转入粤东，经分水关至潮州一带征讨不合作的零星势力；至隔年五月之间，又第次收服了潮阳以及周边许多山寨。潮州守将郝尚久虽已于1648年（清顺治五年，永历二年）随李成栋反清，但曾袭击施琅、郑鸿逵等部，也曾拒绝郑成功“联军”的要求，并在郑军攻打新墟寨时派兵与之为难，与郑成功素有嫌隙。
1650年（清顺治七年，永历四年）六月，郑成功军队行抵潮州，便以郝尚久立场“不清不明”为由，出兵击之；郝部不敌，退守府城，揭阳、普宁、惠来等县尽入郑军之手。不久，清军再次攻入广东；郝尚久背腹受敌，负气降清，引清军入潮州城以抗郑军。郑军围困潮州城三月不克、士气低落，又面临粮饷接济问题，只得于八月解潮州围退回闽南。
1650年（清顺治七年，永历四年），郑成功族叔（一说族兄）郑彩、郑联的军队领有厦门。郑成功退回闽南之后，为了拓展实力乃借口郑联在厦门横征暴敛、使民不聊生；采取施琅的献策，用计图取厦门。同年中秋，郑成功趁着郑彩离开厦门的时机，前往厦门拜访郑联，郑联大意并未设防，惨遭刺杀身亡。不久，郑彩得知郑联的死讯，更加不敢与郑成功作对，回到厦门便将兵权都交了出来；郑成功自此接收了郑彩、郑联大部分的部队，并且实际取得厦门、金门作为根据地。
1650年（清顺治七年，永历四年）农历十一月，清平南王尚可喜、靖南王耿继茂率数万铁骑攻入广州；郑成功奉敕南下勤王，令叔父郑芝莞留守厦门。十二月，郑成功抵广东揭阳，与郑鸿逵会师；两人商讨后，决定由郑成功继续率军南下勤王，而郑鸿逵则移师往厦门协防。同年，鲁王朱以海在阁部曾樱等人陪同下，来到厦门投靠郑成功，被安置在金门。
1651年（清顺治八年，永历五年）正月，郑成功抵南澳。二月二十五日，郑军舰队于盐州港附近遭遇风暴，郑成功的主船险些解体、翻覆，几乎所有船上器具，包括鼎灶都一并丢失；据记载当时船上甚至连食物都无法准备，郑成功本人也连饿两餐。直到隔天下午风雨渐歇，郑成功的主副座船才得以回到岸边与舰队会合。此乃郑成功本人于海上遭遇最大的一次凶险，事后郑成功也重赏主副中军船的两位驾驶。
农历三月，郑军抵达广东大星所（今广东惠东）。另一方面，清福建巡抚张学圣得知郑成功的主力军队已经前往广东，厦门防务松散，似有可趁之机；乃命令马得功、王邦俊等趁虚攻击厦门。马得功挟持身在南安的郑芝豹，命其交出船舰渡载清军往厦门，并且顺利在海面上击败郑军。面对清军来袭，负责厦门防务的郑芝莞未战先怯，只顾著将财物搬运至私人船上逃亡；使得清军相当轻松就攻破厦门，并将郑家的积蓄、装备掠夺一空。由于事出突然，董夫人与郑成功长子郑经只来得及携带祖宗牌位避于海上逃过一劫。
清军侥幸偷袭得逞之后，却没打算留在厦门与郑军决战，于是满载战利品即返回内陆。这时赶赴厦门支援的郑鸿逵，正好于海面遭遇返航之马得功部队，将其围困，却被马得功威胁将害其母、兄（郑芝龙）性命，无奈之下只好放走马得功。不久，郑成功于广东得知了厦门遭袭击的讯息；原本他仍坚持继续南下勤王，但终因上下将士思归，哭声遍闻，乃不得已班师回厦门。
收复厦门后，郑成功追究起责任，将怯战以逃的叔父郑芝莞斩首；而放走马得功的郑鸿逵则交出兵权、自请退隐东石镇白沙，不再过问政事。同年农历五月，郑鸿逵麾下大将施琅因叛变事泄擅自处决郑成功部将曾德，郑成功以此为由欲诛施琅全家。施琅虽在友人帮助下逃脱，但父亲、胞弟均被处死。从此，施琅与郑成功结下大仇，决定再度降清。
1651年（清顺治八年，永历五年）下半年，郑军在闽南小盈岭、海澄（今龙海市）等地战斗，获得了磁灶战役、钱山战役和小盈岭战役的胜利，克复平和、漳浦、诏安、南靖等地。年底，包括定西侯张名振等人皆来投靠，使郑军的声势愈形高涨。
1652年（清顺治九年，永历六年）农历正月，清海澄守将赫文兴向郑成功投降。二月，郑军攻长泰，清朝派遣陈锦率大军前往救援；两军于江东桥展开大战。郑成功仗着对闽南地形较为熟识，在江东桥附近安排了许多伏兵，大败陈锦，歼灭多数清军，取得江东桥战役的胜利。不久即攻下长泰。攻克长泰之后，郑成功集结大军进攻漳州府城，将之层层包围。
四月，清朝为解漳州之围，于是募集百艘船舰进犯厦门，攻郑成功所必救。郑成功遂派陈辉、周瑞等率领百余艘战舰迎击，于崇武大败清军，取得崇武战役的胜利。郑军在海上大捷，因而对漳州城的施压没有稍减；然而漳州守军亦相当顽强，使得围城的势态持续超过半年。几个月下来，漳州城内的水粮已竭，士卒、百姓饿死者不计其数。</div>