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据说当时，城中军民互相争夺食物，即使家中有食物者也不敢烹调，因为一旦被发现燃起炊烟的人家就会被抢，更传说有人吃人肉的惨况发生，史载“城中人自相食，百姓十死其八，兵马尽皆枵腹”。同年九月，清军将领固山额真金砺率领了万人大军开抵福建，进入泉州府；郑成功才下令解除漳州之围以待敌军。
郑成功将部队布置于漳州龙溪古县，欲用击败陈锦的同样方式，来伏击金砺军，但却遭金砺固山识破，两军展开混战，郑军提督黄山、礼武镇陈俸、右先锋镇廖敬、亲丁镇郭廷、护卫右镇洪承宠都在激战中阵亡。郑军于交战失利后，只能撤退以确保海澄、厦门的安全。清军趁胜收复南靖、漳浦、平和、诏安四县。
郑成功将部队布置于漳州龙溪古县，欲用击败陈锦的同样方式，来伏击金砺军，但却遭金砺固山识破，两军展开混战，郑军提督黄山、礼武镇陈俸、右先锋镇廖敬、亲丁镇郭廷、护卫右镇洪承宠都在激战中阵亡。郑军于交战失利后，只能撤退以确保海澄、厦门的安全。清军趁胜收复南靖、漳浦、平和、诏安四县。
1653年（清顺治十年，永历七年）农历五月，清军两度大败后，顺治帝敕封郑成功为“海澄公”，郑成功不接受。八月，双方与泉州府安平报恩寺内议和，郑军得以休兵筹措粮饷，稍事整顿。十一月，顺治帝再度敕封，并承诺给予一府（泉州府）之地安置兵将，郑成功仍不接受。
1654年（清顺治十一年，永历八年），定西侯张名振见清军已将军力集中于福建，则江、浙等地防务势必空虚；于是乃向郑成功请师，率领百艘战舰北上，图取江南地区。张名振的北伐之师沿长江进攻，直达金山寺，威胁南京城；但因后援接济不及，只得回师。二月，清廷再遣使与郑成功，承诺给予兴化、泉州、漳州、潮州四府地方；郑成功以“兵马繁多，非数省不足安插”为由，再拒绝之。八月，清又遣使往议；郑成功的亲弟郑渡、郑荫也在使节之中。郑成功称“清朝没有诚意”，并谓“我一日未受诏，父一日在朝荣耀”，又一次拒绝清朝提出的条件，坚持抗清。
1654年（清顺治十一年，永历八年），南明西宁王李定国与郑成功联系，希望从东、西合力进攻广东，则明朝势力得以合流；若再沿长江北伐，攻赣、皖、苏各省，则复兴大业有望矣。郑成功派林察、周瑞督军西进，却因故延误了与李定国的约期；致使李定国孤军奋战，虽克复肇庆，却于广州城外大败而回。
李定国本来对与郑成功会师北伐，抱有很大期待，甚至促成李、郑连姻来巩固盟谊；但却因郑成功屡愆军期而误了大事，李定国对此相当失望。同年清朝漳州协守刘国轩向郑成功投降，引郑军进入漳州府城；漳州总镇张世耀见大势已去，与以下官员尽皆向郑军投降。十二月，郑军分兵进击，拿下同安、南安、惠安、安溪、永春、德化诸县，军队进入兴化地方。
1655年（清顺治十二年，永历九年），因为永历帝和郑成功势力相隔遥远，特准郑成功设置六官及察言、承宣、审理等官方便施政，同时允许他委任官职，武官可达一品，文职可达六部主事。郑成功每次拜封官员，都请宁靖王朱术桂等明朝宗室在旁观礼，以示尊重体制。郑成功同时将厦门（当时称中左所）改名为“思明州”，并建造演武亭，以便亲自督察官兵操练。九月，清朝定远大将军、郑亲王世子济度率三万大军入闽，会同驻闽清军，准备进攻厦门。郑成功巩固金门、厦门的防御。
与此同时，还派遣部将率领舟师两路进击，一北上浙江，一南下广东，令清军腹背受敌、难以兼顾头尾。北上郑军连战皆捷，攻入舟山；南下郑军虽一度攻取揭阳，却遭到清援军击溃，死伤惨重。
1656年（清顺治十三年，永历十年）四月，济度调集各路水师进攻厦门，于围头海域遭郑军痛击，清军大败而归。郑军取得泉州战役的胜利。十二月，郑成功部队又在闽东北取得护国岭战役的胜利。
1658年（清顺治十五年，永历十二年），郑成功统率水陆军十七万与浙东张煌言会师，大举北伐。大军进入长江之前，于羊山海域遭遇飓风，损失非常惨重，只得暂且退回厦门。
1659年（清顺治十六年，永历十三年），郑成功再次率领大军北伐，会同张煌言部队顺利进入长江，势如破竹，接连攻克镇江、瓜洲，接连取得定海关战役、瓜州战役、镇江战役的胜利，包围南京，开始了江宁白土山之役。张煌言部亦收复芜湖一带十数府县，一时江南震动。后因郑成功中清军缓兵之计，意外遭到清军突袭，致使郑军大败，损兵折将，包括甘辉、万礼、林胜、陈魁、张英等大将皆死于是役。
郑成功兵败后，试图攻取崇明县，做为再次进攻长江的阵地，却久攻不克，只好全军退回厦门。南京之战可说是郑成功生涯当中最辉煌及最重要的一役，却是先盛后衰，以大败收场，使郑成功的反清大业受到致命挫折。