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乾隆四十七年（1782年），以军机大臣身份查办甘肃镇迪道巴彦岱受贿案，因徇私降三级留用。八月，加封太子太保。十月，充经筵讲官。乾隆四十八年（1783年），赏双眼花翎，充国史馆正总裁、文渊阁提举阁事。
乾隆四十九年（1784年），调正白旗满洲都统，充清字经馆总裁，授轻车都尉世职。不久调任吏部尚书、协办大学士，管理户部。不久因平回乱，封一等男爵。和珅已经成为了朝中四大势力之一，四大势力分别是以阿桂为首的武官派、以刘墉为首的御史派、以钱沣为首的反对派、以和珅为首的贪官们。和珅并不急于和他们争斗，他将自己的触手伸向商人和犯罪集团手裹。和珅迫令商人们臣服于他，假如不臣服便会遭到犯罪集团灭门。浙江富商曾氏，因拒绝交和珅的帮费竟在一夜之间，全家被杀金银财宝全部被掠去。对外称被强盗抢劫，后来被御史平反。和珅因此得到了庞大的利益，亦因此有了资本进行政治斗争。
乾隆四十九年（1784年）正月，二十一日，乾隆帝从京师出发，开始第六次南巡。和珅在第五次南巡时亦有随行，但这次和珅的势力与几年前倍增数倍，更由于和珅下令各府进献资金，国库未曾花一毛钱便完成南巡的准备。所以乾隆帝下令和珅南巡时站在自己旁边，以显示其功绩。
乾隆五十一年（1786年），任文华殿大学士，仍兼吏部、户部。乾隆五十三年（1788年），和珅封三等忠襄伯，将大部分朝中反对势力打倒，独揽大权。主要敌人阿桂和福康安长年在外。朝中只有王杰、范衷和钱沣在与和珅进行政治斗争。但和珅党羽布满全国，对比起来拥有绝对优势。和珅的亲信十分多，其集团骨干成员有：和琳、李侍尧、福长安、苏凌阿、国泰、伊江阿、伍拉纳、蒋锡棨、毕沅、汪如龙、吴省钦、吴省兰兄弟等人。乾隆五十四年（1789），任殿试读卷官，充教习庶吉士。乾隆五十五年（1790），赏黄带、四开禊袍，官加三级，其子丰绅殷德赐散秩大臣。
乾隆五十五年（1790年），和珅创立议罪银制度，假如官员犯罪，可通过交纳一定的银两来免罪。而所收银两收入内务府库，供乾隆运用。不过内阁学士尹壮图对此制度作出弹劾。于是乾隆帝下令户部侍郎庆成带领尹壮图视察，不过为免扰民，必须在将到某地时通知当地官府，所以尹壮图所到之处都张灯结彩，人民安居乐业。以致尹壮图到了山西太原后即上奏：“仓库整齐，并无亏缺，业已倾心贴服，可否恳恩即今回京待罪？”不过朱批道：“一省查无亏缺，恐不足以服其心，尚当前赴山东及直隶正定、保定等处。”最后尹壮图当然什么也查不到，都察院下令：“移会内阁稽察房查照。奉上谕，尹壮图前奏各省多有亏空。经令庆成盘查实系尹逞臆妄言虚词欺罔。尹壮图著革职，交与庆成押带来京交刑部治罪。”廷议处斩，最后乾隆以“不妨以谤为规，不值加以重罪也。”免去了尹壮图的死罪。