和珅就任四库全书馆正总裁后大兴文字狱，把反对他的一部分文人派一律诬陷为“私藏逆书”、“禁逆不力”或针对作者本身的“多含反意”、“诋讪怨望”等作为谋反的罪证。和珅另外入翰林院任满翰林院掌院学士，与汉翰林院掌院学士嵇璜一起掌管翰林院，不过嵇璜年老力衰，主要事务大多为和珅代理。和珅从此控制科举制度，肆意从秀才处纳贿，形成“价高者得”的一种交易。和珅更用此垄断朝廷士子，要中进士必先通过和珅的审核，如有“问题”者则除名，令乾隆末期的士子“几出和门”。
乾隆四十三年（1778年），因为福康安于吉林贪赃枉法，乾隆四十五年又于广东贪赃枉法，又经常运用漕船私运货物。于是和珅暗中搜集证据，等待时机。乾隆五十二年（1787年），发生林爽文事件，和珅向乾隆帝进谗言，让福康安领兵攻打林爽文，命福康安为主将、海兰察为副将率绿营兵8000人对付林爽文号称50万的大军。乾隆帝准奏。同年十二月福康安抵台湾开始攻打林爽文，和珅党羽柴大纪又故意拖延福康安，福康安故杀柴大纪，但是福康安仍然费时一年零四个月才平定林爽文事件。
乾隆四十三年（1778年）七月，和珅把矛头指向阿桂之子阿迪斯，劾其贪赃枉法，逮解京城审问。和珅献上阿迪斯贪污所得金银八箱予乾隆观看，乾隆帝大怒，下令将阿迪斯发配伊犁充军，其父阿桂连坐，降二级留任。经过阿迪斯事件后，和珅陷害近半数武官，乾隆更下诏需要严加查办。不久后黄枚案爆发，阿桂是黄枚的义父，黄枚少时天资聪颖，很年轻就中了进士，当年任浙江省平阳知县，窦光鼐告发黄枚贪赃枉法，黄枚反告窦光鼐“刑逼书吏、恐吓生监、勒写亲供状。”窦光鼐欲以死相谏，和珅亦上奏乾隆黄枚贪污，并称阿桂有意包庇。乾隆下令彻查，结果是黄枚家财高达十二万两，黄枚贪污证据确凿，就地正法。大学士和珅、学政窦光鼐举报有功各升一级，领班军机大臣阿桂连坐，但因阿桂领军在外争战，于国家有功，不予追究。
乾隆四十六年（1781年）三月，属甘肃河州循化厅（今青海省循化县）撒拉族人苏四十三，因不满甘肃之官员贪污舞弊，欺压人民，率众起义，于河州围攻中杀死支援之杨士玑，起义军分兵从小道绕过清军勒尔谨部，直取首府兰州。兰州城只有八百守兵，一经交战，便损兵三百。乾隆皇帝惟恐兰州不保，遂命尚书和珅为钦差由京城赴甘肃，又命军机大臣阿桂督师，速调陕西、四川、新疆等地援军进剿。合共十几万军队入甘肃支援。十日后，巴彦岱率三万大军到达兰州城下，撤了陕甘总督勒尔谨的职，暂任陕甘地区军事指挥，组织军队反击叛乱军。
李侍尧到达后正式接任陕甘总督，只用四万军队把十万起义军打得溃败，分五路进军循化。二十日后，和珅到达海兰察部，发现海兰察部已经击败起义军，于是下令分四路进军，但是四路军中对于和珅这位拍马屁起家之长官多有不满，于是海兰察、图钦保出征，海兰察绕山而进，歼敌军伏兵。但是图钦保则被困于山中，最后被围困而死。和珅此举更增加了诸将之反感，数日未曾再出征。
再过数日军机大臣阿桂领十万大军到达，阿桂问和珅为何战败，和珅推搪诸将不听调遣，阿桂说：“是宜诛！”次日，阿桂下令集合，一会儿军队就全部集合，他马上反问和珅：“诸将殊不见其慢，当谁诛？”和珅语塞，知道这是诸将有意为难，只得闭上嘴，认错。阿桂正式接手最高统帅，十日后，李侍尧攻下循化，阿桂捕杀韩二个，苏四十三叛乱接近结束，和珅亦被调回京师，因指挥失败关系导致总兵图钦保战死，被停职处分。加上阿桂和海兰察等三十余将上书，奏请乾隆帝禁止和珅再度领兵。和珅知道此事后对阿桂结下不解之恨，直至阿桂去世。清乾隆四十六年五月丙午日清兵包围起义军据点华林山华林寺，清兵放火烧寺，起义军皆葬身火海，苏四十三在混乱中被杀，历时七十多日之苏四十三起义终告失败。十一月，兼署兵部尚书。十二月，管理户部三库事务。</div>