1917年夏，宋美龄结束在美国的10年生活返回上海。由于宋美龄自幼旅居美国，回国时对汉语相当生疏。于是，她苦学汉语。很快她就能以一口流利的汉语公开发表演讲。
宋美龄还加入了基督教女青年会，协助该会从事社会工作，同时她还是全国电影审查委员会的一名成员。上海市参议会也破了先例，聘请她参加童工委员会。在此之前还未有一个中国人得到过这样的职位。青年时代的宋美龄曾去上海的一些学校任教。
宋美龄回国后仍与美国人保持往来。就在其回国的第二年春天，宋耀如的美国朋友卡尔访问上海，宋美龄帮助父亲热情地接待了这位美国朋友，还陪其赴宴，与孙中山晤谈。
1918年5月3日，宋耀如病逝，宋美龄与两个姐姐一起料理丧事，接着姐妹三人就各奔东西。宋庆龄南下跟随丈夫孙中山从事革命活动，宋霭龄也随孔祥熙而去，只留下宋美龄随母亲在上海居住。
1920年与蒋介石初次见面，被蒋介石热烈追求。宋美龄要求蒋介石先行与所有妻子妾侍解除婚约才答应他的追求，结果二人于1927年12月1日在上海大华饭店举行结婚仪式，此一结合曾被一语双关的称为“（蒋）中（正）（宋）美（龄）合作”。在西安事变中与张学良、杨虎城谈判，使被软禁的蒋介石获释，随后对蒋之政治活动多有襄助，她曾负责当时中国空军之组建。
1942年蒋介石、宋美龄与史迪威将军在缅甸她在对日抗战之际，赴美国募款，并成为第一个在美国国会发表演说的中国人，劝说美国将注意力从欧洲战场转移到日本对中国的侵略，为中国赢得了美国的同情，战时，她为国军缝制军服的照片成功地激起许多中国人民的爱国心。1943年宋美龄被美国《时代杂志》选为封面人物和年度风云人物。
战后，宋美龄姐夫孔家与宋家所形成的孔宋集团在政治力的默许下，在贸易特许权、金融等等方面上下其手，被许多近代史研究者认为是导致当时中国国民党形象败坏的主因。
国共内战国民**在大陆地区撤退后，她曾赴美国居住，后又回到台湾襄助蒋介石，并创办中华民国妇女**联合会、华兴育幼院等等。她反对共产主义，反对共产党，并曾发表“给廖承志的公开信”、“为劝告邓颖超信服三民主义统一中国”公开信，甚至为此和二姐宋庆龄怄了一辈子气。1988年李**担任中国国民党党主席时，她发表了“老干与新枝”演说，是她最后一次在台湾公开政治场合发言。1994年后长居纽约，2003年于纽约逝世，享年106岁，是第二次世界大战中各参战国领袖及夫人中最长寿者。
宋美龄病逝纽约，台湾**通过“行政院”会议决议，“总统”陈**颁布褒扬令给予褒扬，并致送“国旗”覆棺。褒扬令原文为：“故总统蒋中正夫人宋美龄女士，资赋颖秀，维四岳之通灵；才慧双修，随百花而诞降。早岁负笈游美，卒业麻州卫斯理女子学院，学贯中西，超群拔萃；相夫弼政，沥胆披肝，历经开国、靖难、剿共、抗战、戡乱等诸役，尤以西安事变，蹈危履险，深入虎穴，厥绩至伟。抗日战争期间，周旋坛坫，应邀赴美国国会参众两院演讲，蜚声海甸，巩固中美邦谊，终至胜利。出席开罗会议，确保中国领土完整，盛誉扬辉，贡献至巨。为中国空军建军，展布新猷；创办华兴育幼院，施爱遗孤；成立中华妇女**抗俄联合会，恢弘妇权；筹设振兴复健医学中心，泽惠群民。综其生平，跨历三世纪，惠爱在朝野，简册留芬，允垂世范。上寿归真，殊深轸悼，应予明令褒扬，以示**崇念懿德之至意。总统陈**。”概述了宋美龄的一生。
由于家属认为宋美龄已经入殓，陈**致送“国旗”与连战致送党旗到纽约后并未举行覆棺仪式。宋美龄与宋子文、宋蔼龄都安葬于纽约家族墓园。</div>