在当时的清朝许多国民由于抽鸦片而体质虚弱，难于戒除烟瘾，导致白银大量外流，国库虚空，民生困苦。洪秀全通过制定严厉的刑罚来禁止鸦片买卖，起到了良好的效果。在主权原则上，洪秀全对清朝签订的丧权辱国的不平等条约一概不认可。
1856年（咸丰六年）6月，太平军攻破清军向荣的江南大营，解天京三年之围。向荣在8月9日死后，其死讯不久便传入天京，东王杨秀清见当时太平天国形势大好，另有图谋，以“天父下凡”为由迫天王封他为“万岁”。天王洪秀全与东王杨秀清的矛盾日渐加深。北王韦昌辉在这时请求天王诛杀东王，天王伪作不忍。洪秀全知道北王韦昌辉、翼王石达开及顶天燕秦日纲对东王不满，后来东王有弑君篡位之企图。
天王密诏北王、翼王及顶天燕秦日纲铲除东王。韦昌辉在9月1日到天京，与秦日纲在夜间入城，2日凌晨突袭东王府，杨秀清及其家人被诛，史称“天京事变”。翼王石达开抵达天京后，责备韦昌辉滥杀，二人不欢而散，石达开当夜逃出城外，韦昌辉其后尽杀翼王府中石达开的家属。石达开从安庆起兵，声讨韦昌辉，此时在天京以外的太平军大多支持石达开。东王、北王与燕王先后被诛。翼王石达开在天京主政一段时间，为洪秀全所忌，洪秀全封自己的亲兄弟洪仁发、洪仁达为王，以牵制石达开，引起石达开不满。
1857年（咸丰七年）石达开受猜忌带领大军负气出走，脱离天王指挥。自天京事变及翼王出走后，洪秀全虽然掌握了朝政大权，太平天国却开始走下坡。
洪秀全重用陈玉成、李秀成诸后起良将，自兼军师，又采取减赋和加强宗教宣传等措施，渡过难关。1863年（同治二年）冬，天京为清军围困，粮尽援绝，洪秀全拒绝李秀成突围的建议，固守天京。同治三年四月病卒。所著诗文及诏旨、文告等多收入《太平天国》（中国近代史资料丛刊之一）及《太平天国史料中。
清军开始进迫天京，在陈玉成和李秀成等人支撑下，太平军在数年间阻止了清军的很多攻势。1859年（咸丰九年），1859年（咸丰九年）洪秀全颁布了洪仁玕为仿效西方资本主义国家而写的《资政新篇》一书。这是后期太平天囯的重要政纲，说明他在对待资本主义的态度上，较同时代的地主统治阶级思想开明，眼界开阔。族弟洪仁玕抵达天京，洪秀全大喜，封仁玕为军师、干王，总理天国朝政。由于洪仁玕未有立功而封王，洪秀全怕其他人不服，再次分封异姓王。后来洪秀全分散诸王权力，开始滥封王爵。
1861年（咸丰十一年）间，英国海军提督何伯与参赞巴夏礼到天京，向洪秀全提出以事成后平分中国为条件，协助太平天国打败清朝。洪秀全态度坚决，断然拒绝英国人的建议，在维护国土完整和主权方面，态度明确和坚定。英国人见无法从太平天国那里获得利益便转而支持清朝。清朝为镇压太平军于是勾结洋人，出卖国家利益。
1862年（咸丰十二年），陈玉成英勇就义后，曾国荃率湘军又进逼雨花台围困南京城，形势急转直下，天京附近据点逐一陷落。洪秀全晚年，思想保守，陷入了宗教迷信。李秀成知道天京难以久守，向洪秀全建议放弃天京，转战中原，被洪秀全拒绝。面对困境，洪秀全没有采取适当的对策，却向将士宣称将有天兵下凡，驱走清兵。
其后太平天国的苏、浙基地均被湘军和淮军攻克，南京城外营垒亦尽陷敌手。洪秀全其时已患重病，他拒绝了李秀成的弃城出走建议，期望上帝降奇迹赐福于太平天国从而战胜清军。但随着天京的防务日渐危急，洪秀全的幻想终告破灭。
1864年6月1日（同治三年四月二十七日），洪秀全逝世。其子洪天贵福继承其位。其臣属用锦绣绸缎包裹他的遗体，藏在宫内，秘不发丧，十余日后方宣之于众。7月19日（六月十六日），天京（今南京）陷于清军，太平天国首都被攻入，太平天国覆亡。
对洪秀全的评价要和太平天国的评价联系起来，他创立了拜上帝会，领导了中国历史上规模最大、历时时间最长的农民起义运动，在南京建立了和满清**相对抗的革命政权。动摇了清**的腐朽统治基础，还具有反帝的性质，从这方面来讲，洪秀全也是人雄了。
不过他在建立起政权之后，开始乐享其成，不思进取，最终太平军内部争权夺利，失败而终。从这方面来说，洪秀全也没有逃出权力欲望，缺乏足够的远见和意志力。但总体而言，洪秀全仍不失为时势所造的英雄。
虽然如此，他的信仰却与上主之道相悖。虽籍上主之名起义，却没能真正认识上主，所以走向异端。这也是没能得到教会人士之助的原因。</div>