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乾隆四十三年（1778年），因为福康安于吉林贪赃枉法，乾隆四十五年又于广东贪赃枉法，又经常运用漕船私运货物。于是和珅暗中搜集证据，等待时机。乾隆五十二年（1787年），发生林爽文事件，和珅向乾隆帝进谗言，让福康安领兵攻打林爽文，命福康安为主将、海兰察为副将率绿营兵8000人对付林爽文号称50万的大军。乾隆帝准奏。同年十二月福康安抵台湾开始攻打林爽文，和珅党羽柴大纪又故意拖延福康安，福康安故杀柴大纪，但是福康安仍然费时一年零四个月才平定林爽文事件。
乾隆四十三年（1778年）七月，和珅把矛头指向阿桂之子阿迪斯，劾其贪赃枉法，逮解京城审问。和珅献上阿迪斯贪污所得金银八箱予乾隆观看，乾隆帝大怒，下令将阿迪斯发配伊犁充军，其父阿桂连坐，降二级留任。
经过阿迪斯事件后，和珅陷害近半数武官，乾隆更下诏需要严加查办。不久后黄枚案爆发，阿桂是黄枚的义父，黄枚少时天资聪颖，很年轻就中了进士，当年任浙江省平阳知县，窦光鼐告发黄枚贪赃枉法，黄枚反告窦光鼐“刑逼书吏、恐吓生监、勒写亲供状。”窦光鼐欲以死相谏，和珅亦上奏乾隆黄枚贪污，并称阿桂有意包庇。乾隆下令彻查，结果是黄枚家财高达十二万两，黄枚贪污证据确凿，就地正法。大学士和珅、学政窦光鼐举报有功各升一级，领班军机大臣阿桂连坐，但因阿桂领军在外争战，于国家有功，不予追究。
乾隆四十六年（1781年）三月，属甘肃河州循化厅（今青海省循化县）撒拉族人苏四十三，因不满甘肃之官员贪污舞弊，欺压人民，率众起义，于河州围攻中杀死支援之杨士玑，起义军分兵从小道绕过清军勒尔谨部，直取首府兰州。兰州城只有八百守兵，一经交战，便损兵三百。乾隆皇帝惟恐兰州不保，遂命尚书和珅为钦差由京城赴甘肃，又命军机大臣阿桂督师，速调陕西、四川、新疆等地援军进剿。合共十几万军队入甘肃支援。十日后，巴彦岱率三万大军到达兰州城下，撤了陕甘总督勒尔谨的职，暂任陕甘地区军事指挥，组织军队反击叛乱军。
李侍尧到达后正式接任陕甘总督，只用四万军队把十万起义军打得溃败，分五路进军循化。二十日后，和珅到达海兰察部，发现海兰察部已经击败起义军，于是下令分四路进军，但是四路军中对于和珅这位拍马屁起家之长官多有不满，于是海兰察、图钦保出征，海兰察绕山而进，歼敌军伏兵。但是图钦保则被困于山中，最后被围困而死。和珅此举更增加了诸将之反感，数日未曾再出征。
再过数日军机大臣阿桂领十万大军到达，阿桂问和珅为何战败，和珅推搪诸将不听调遣，阿桂说：“是宜诛！”次日，阿桂下令集合，一会儿军队就全部集合，他马上反问和珅：“诸将殊不见其慢，当谁诛？”和珅语塞，知道这是诸将有意为难，只得闭上嘴，认错。阿桂正式接手最高统帅，十日后，李侍尧攻下循化，阿桂捕杀韩二个，苏四十三叛乱接近结束，和珅亦被调回京师，因指挥失败关系导致总兵图钦保战死，被停职处分。加上阿桂和海兰察等三十余将上书，奏请乾隆帝禁止和珅再度领兵。和珅知道此事后对阿桂结下不解之恨，直至阿桂去世。清乾隆四十六年五月丙午日清兵包围起义军据点华林山华林寺，清兵放火烧寺，起义军皆葬身火海，苏四十三在混乱中被杀，历时七十多日之苏四十三起义终告失败。十一月，兼署兵部尚书。十二月，管理户部三库事务。乾隆四十七年（1782年），以军机大臣身份查办甘肃镇迪道巴彦岱受贿案，因徇私降三级留用。八月，加封太子太保。十月，充经筵讲官。乾隆四十八年（1783年），赏双眼花翎，充国史馆正总裁、文渊阁提举阁事。
权势独揽
乾隆四十九年（1784年），调正白旗满洲都统，充清字经馆总裁，授轻车都尉世职。不久调任吏部尚书、协办大学士，管理户部。不久因平回乱，封一等男爵。和珅已经成为了朝中四大势力之一，四大势力分别是以阿桂为首的武官派、以刘墉为首的御史派、以钱沣为首的反对派、以和珅为首的贪官们。和珅并不急于和他们争斗，他将自己的触手伸向商人和犯罪集团手裹。和珅迫令商人们臣服于他，假如不臣服便会遭到犯罪集团灭门。浙江富商曾氏，因拒绝交和珅的帮费竟在一夜之间，全家被杀金银财宝全部被掠去。对外称被强盗抢劫，后来被御史平反。和珅因此得到了庞大的利益，亦因此有了资本进行政治斗争。
乾隆四十九年（1784年）正月，二十一日，乾隆帝从京师出发，开始第六次南巡。和珅在第五次南巡时亦有随行，但这次和珅的势力与几年前倍增数倍，更由于和珅下令各府进献资金，国库未曾花一毛钱便完成南巡的准备。所以乾隆帝下令和珅南巡时站在自己旁边，以显示其功绩。乾隆五十五年（1790年），和珅创立议罪银制度，假如官员犯罪，可通过交纳一定的银两来免罪。而所收银两收入内务府库，供乾隆运用。不过内阁学士尹壮图对此制度作出弹劾。于是乾隆帝下令户部侍郎庆成带领尹壮图视察，不过为免扰民，必须在将到某地时通知当地官府，所以尹壮图所到之处都张灯结彩，人民安居乐业。以致尹壮图到了山西太原后即上奏：“仓库整齐，并无亏缺，业已倾心贴服，可否恳恩即今回京待罪？”不过朱批道：“一省查无亏缺，恐不足以服其心，尚当前赴山东及直隶正定、保定等处。”最后尹壮图当然什么也查不到，都察院下令：“移会内阁稽察房查照。奉上谕，尹壮图前奏各省多有亏空。经令庆成盘查实系尹逞臆妄言虚词欺罔。尹壮图著革职，交与庆成押带来京交刑部治罪。”廷议处斩，最后乾隆以“不妨以谤为规，不值加以重罪也。”免去了尹壮图的死罪。
1793年六月，英使马戛尔尼来华，英国人被安排农历八月十三日（乾隆八十大寿）去热河避暑山庄谒见皇帝，不过，这个庆典不是为他们，而是为乾隆帝准备的，英国人和其他贡使一样，不过是给节目增加点异国风味罢了。那天的拂晓3点钟，在清朝接待官员的催促下，马戛尔尼和他的随行人员身着礼服向皇宫出发。英国人在一片漆黑中走4公里多的路。4点左右，英国人终于来到灯火辉煌的宫殿前，但他们的队伍已乱成一团。上千名的天朝官员、各国贡使和仆役，在无边的黑暗中等待皇帝的到来。英国人第一次见识中国的早朝制度。觐见时究竟行的何种礼节中英双方记载不同。
英国人说马戛尔尼等人按照觐见英王的礼仪单膝跪地，未曾叩头。和珅的奏折却说，英国使臣等向皇帝行三跪九叩之礼。因双方记载不同，已很难明其真相。但无论当时以何种方式解决这场矛盾冲突，都改变不了礼仪之争对中英首次通使往来所造成的负面影响[。
随后，马戛尔尼向乾隆皇帝呈递了英王的信，并送了几只西洋表作为礼品。皇帝回赠了大使一件雕刻得十分精致的蛇纹石礼品。接着，斯当东父子上前向皇帝致礼，乾隆帝也赠给斯当东先生一块与大使一样的玉石，皇帝对托马斯·斯当东很感兴趣，于是把他召了过去，并解下自己身上的一只黄色荷包，送给了托马斯·斯当东。
乾隆帝已经知道托马斯·斯当东会讲中文，很想亲耳听听，于是托马斯·斯当东用中文感谢了皇帝送的礼品。马戛尔尼因在热河完全没有机会商谈他此行的目的，他希望热河的庆典结束后回到北京，留在中国继续谈判。他甚至对和珅表示他们的国王会承担代表团在中国额外逗留的费用。
觐见后，乾隆帝命大臣陪英国使团参观行宫。英国人看到园内的楼里都放着西洋的玩具、挂钟和地球仪，感到十分扫兴，因为这些东西让他们的礼品顿时黯然失色。陪同马戛尔尼游览的官员还告诉他，比起圆明园内西洋珍宝馆收藏的东西，这些都算不了什么。