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1588年5月9日早晨，停泊在里斯本港内的无敌舰队的所有船只，纷纷拔锚起航，一艘艘通过贝伦塔，沿特茹河而下。但是越来越强的西风正从海上向河口方向刮来，舰队不得不再次在河口附近的城堡跟前抛锚待机。强烈的西风不停地刮着，无敌舰队就那样停泊在特茹河口20余日，寸步未移。
腓力二世把一份最新情报和指令送给正在特茹河口等待天气好转的西多尼亚，其中写到：“据推测，目前德雷克舰队非常软弱。他正在普利茅斯港闭门不出，可能是想避免同无敌舰队全面交战。当无敌舰队通过普利茅斯海域时，在敦刻尔克海域巡逻的其他英格兰舰队，将从背后发起攻击。大概德雷克要等到西班牙军队全部在英格兰本土登陆之后，再对无敌舰队发起攻击。
因此，在击败德雷克舰队之前，西多尼亚必须竭力保持无敌舰队的战斗力，使之不受损失。同帕尔马会师之后，可相机行事，或在海上，或在港湾里攻击舰队。在此之前，不能说回避战斗，但我方不要首先向敌方挑战。纵然德雷克舰队会前来骚扰和威胁我国沿岸港口，但西多尼亚务必竭尽全力同帕尔马会师。”
腓力二世的这个指令，是根据西班牙情报网头目驻巴黎大使门德萨提供的情报而发出的。在他的情报中，夸大了英格兰海军将领之间就约翰·霍金斯革新的造船方针所产生的意见分歧。于是腓力二世做出了“英格兰舰队战斗力很弱”的判断。
数量达130艘之多的无敌舰队是一支国别、语言、生活习惯都迥然不同的特别混合舰队。所以，西多尼亚把信号和联络等方式整顿和统一起来，同时制作了大编制舰队所必须的航海要领、阵型程序、战斗指令的方面文件，散发给所有船只。而由熟悉海峡和北海情况的西班牙人、荷兰人、布列塔尼人，以及英格兰天主教徒组成的领航员小组，也都分配给各舰队的司令官。
1588年5月28日天气总算恢复正常。西多尼亚立即下达起航命令，于是无敌舰队开始静静地沿着特茹河而下。无敌舰从海域沿葡萄牙海岸逆风北上的航行历尽了千辛万苦。风向变化无常，一会儿刮风，一会又转为西风，来回捉弄着舰队，有时又丝风全无，舰队在大西洋的汹涌波涛中颠簸漂流。时而又袭来猛烈的逆风，把舰队吹向南方。由于这样恶劣的天气和混合舰队本身的缺陷，从里斯本海域到伊比利亚半岛西北端的菲尼斯特雷角，仅156海里的路程，足足航行了13天。人们很快就体会到远征的前途是艰难困苦的。