刘表的长子刘琦十分器重诸葛亮。刘表之妻、刘琦后母蔡氏屡进谗言，刘表宠爱少子刘琮，对刘琦渐渐不悦。刘琦数次向诸葛亮请教自安之术，但诸葛亮每每推辞，不为之谋划。刘琦便在一次饮宴时用上屋抽梯之计令诸葛亮说出解决办法。
诸葛亮无奈之下对刘琦说。
“你难道看不见历史上申生在国内导致祸患，重耳逃亡在外而获得生存吗？”
刘琦意识到诸葛亮让他外出以自保。当时黄祖被东吴杀害，刘琦便上荐为江夏太守外求自保。
刘表病逝，其二子刘琮继。曹操统一北方后，率20万大军南下荆楚，听到曹操南下的消息，遣使投降。
诸葛亮劝说刘备，及时攻打刘琮，可趁机占领荆州，刘备不忍。
于是只能走当阳，奔夏口，投奔刘琦。
孙权派鲁肃前往荆州，想要联合刘琮抗曹。但是未到荆州，刘琮已经投降。只能找到刘备，说服孔明前往柴桑。
说动孙权，孙刘联合抗曹。
孙权十分高兴，后又受到鲁肃、周瑜的游说，决定联刘抗曹，派周瑜、程普、鲁肃等率三万水军，与曹操开战。
诸葛亮随军回到刘备处；十一月，曹操大军在赤壁遭遇孙刘联军火攻，曹操军遭受了非常大的损失，而此时曹操军中又爆发瘟疫，曹操不得已引军北还。
刘备趁曹操北归之机，听从诸葛亮之计，平定荆南四郡，任命诸葛亮为军师中郎将，督令零陵、桂阳、长沙三郡，负责调整赋税，充实军资。
随后刘备趁着刘璋邀请入蜀，攻占益州。
曹操在平定关中诸军阀后南侵汉中。刘备与曹操在汉中对峙不下，刘备派人到成都让诸葛亮调兵来支援，杨洪以汉中是益州咽喉，家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该“男子当战，女子当运”。
汉中之战以刘备的胜利告终。七月，刘备自称汉中王。
但在荆州，东吴的吕蒙极力主张“取羽，全据长江”。最终，吕蒙率领东吴军队，白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。
刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。兵败夷陵，刘备撤退至永安。刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事。
刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开府办公。
不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。</div>